栀子花果实可有效治疗糖尿病

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科学家发现栀子花果实的提取物含有一种化学物质，可阻止那些能够抑制胰岛素生产的酶发挥作用，从而使胰岛素产生趋向正常，继而改善糖尿病病情。

哈佛医学院和贝思以色列女执事医疗中心共同进行该项研究，经利用老鼠实验证实，栀子花果实的提取物可阻止UCP2蛋白酶发挥作用，而UCP2可抑制胰岛素产生，导致血糖过高，形成糖尿病。研究员相信栀子花果实含有的天然交联剂(genipin)是纾缓糖尿病的功臣。

　　有关研究目前仍处于基础阶段，但专家深信研究结果将能制成新的糖尿药物。现时医学界没有针对胰岛素制造细胞的疗法。不过专家提醒全球180万二型糖尿病患者，就目前而言，健康饮食和做运动仍是面对糖尿病的最佳方法。

哈佛医学院和贝思以色列女执事医疗中心共同进行该项研究，经利用老鼠实验证实，栀子花果实的提取物可阻止UCP2蛋白酶发挥作用，而UCP2可抑制胰岛素产生，导致血糖过高，形成糖尿病。研究员相信栀子花果实含有的天然交联剂(genipin)是纾缓糖尿病的功臣。

　　有关研究目前仍处于基础阶段，但专家深信研究结果将能制成新的糖尿药物。现时医学界没有针对胰岛素制造细胞的疗法。不过专家提醒全球180万二型糖尿病患者，就目前而言，健康饮食和做运动仍是面对糖尿病的最佳方法。

栀子及其栀子苷防治糖尿病的机制
　　中药栀子始载于《神农本草经》，列为中品，具有泻火除烦、清热利湿、凉血解毒的功效。《本草纲目》也曾记载栀子具有解5种黄病利五淋、通小便、解消渴、明目的功效。其中消渴即为现代中医理论的糖尿病[30]。近些年对栀子及其有效成分的研究表明，其在消化系统[31]、心脑血管系统[32]、中枢神经系统[33-34]，以及抗肿瘤方面[35]等具有广泛的药理活性，其中降血糖作用也越来越多的受到不少学者的关注。中药栀子的主要活性成分，特别是环稀醚萜类栀子苷，更有着大量的研究报道。栀子及活性成分栀子苷降血糖的途径可能不止一种，以下是从拟胆囊收缩作用、对胰腺β细胞的保护作用、激活PPARγ（过氧化物酶体增殖物）受体作用、抑制胰岛β细胞UCP2的作用、激活胰高血糖样肽-1受体信号通路等方面叙述了栀子及其活性成分环烯醚萜类栀子苷降血糖作用的治疗效果和可能的作用机制。
　　2.1 拟胆囊收缩素作用 近年来国外文献报道了有关胆囊收缩素具有治疗Ⅱ型糖尿病的作用[36]。胆囊收缩素是最早发现的胃肠道激素之一，其主要作用为收缩胆囊、增加胆汁分泌、促进胰腺分泌等。近年来又证实餐后的饱腹感来源于体内胆囊收缩素的分泌。许多动物实验也证实，注射外源性胆囊收缩素能抑制食欲。但胆囊收缩素为八肽激素，性质不稳定，易破坏，故不宜直接作为药用。许多利胆中药具有胆囊收缩素相似的生理活性作用[37-39]，黄洪林等[40]的利胆中药抑制大鼠食欲作用的实验研究发现了栀子的抑制食欲作用较为明显，实验是参照了国外同类实验以及厌食实验法[41-43]，设计采用自身对照，定量称取食物，计算其摄食抑制率来评价中药对大鼠食欲的抑制作用，其中栀子较为明显。应用栀子注射剂在口服同等剂量下进行腹腔注射，观察其摄食抑制率，栀子注射液作用更强。黄洪林等[11]又开展了栀子与糖尿病关系的的研究，系统研究和探讨栀子对实验动物血糖的影响，肯定了栀子对血糖的调节作用。由于栀子有着胆囊收缩素相似的活性如促进胆囊收缩[44]、胰腺分泌[11]等，胆囊收缩素本身又是一种弱的胰岛素分泌刺激剂，由此推测栀子的降血糖机制最有可能就是拟胆囊收缩素作用[45-46]，然而并未有相关具体的实验直接证明其降糖与该机制有关，需要进一步深入的研究。 　　2.2 对胰腺β细胞的保护作用 基于β细胞功能衰竭是引起糖尿病的重要病因，所以对胰腺β细胞的保护尤为重要。四氧嘧啶模型就是损害动物胰岛β细胞而引起的实验性糖尿病[47]。研究报道表明用四氧嘧啶造模后，给药时间越长，降糖作用越明显，说明栀子对血糖的调节作用在长周期使用后对血糖的降低效果更好，预示栀子更适用于糖尿病的长期使用。推测可能是对胰岛β细胞具有保护作用。关于栀子对胰腺β细胞的保护作用也有报道[48]。急性胰腺炎时，胰腺β细胞膜Ca2+-Mg2+-ATP酶及Na+-K+-ATP酶活性明显降低，膜泵功能发生障碍；机体的物质代谢发生紊乱，胰腺β细胞膜的通透性明显增加；且作为第二信使的环核苷酸（cGMP）明显升高，可影响β细胞膜的稳定性，导致线粒体和溶酶体的损伤。研究结果表明栀子对胰腺β细胞膜的功能具有保护作用。该实验模型组胰腺β细胞膜上的Ca2+-Mg2+-ATP酶和Na+-K+-ATP酶活性均明显低于正常组，栀子治疗可以使其保持正常；治疗组的cAMP虽无明显变化，但cGMP明显降低，cAMP/cGMP显著增加。另外模型组血清乳酸脱氢酶活性明显增高，而胰腺组织中的活性则降低，治疗组与正常组相近。胰腺炎时血清淀粉酶活性显著增高，治疗组与正常组很接近[49]。

　　2.3 激活PPARγ受体作用 栀子苷降血糖可能不是单一的某种机制而是多种机制协调完成，其中之一就是激活PPARγ受体作用[50]。PPARγ主要在脂肪组织中表达，通过增加脂肪组织对游离脂肪酸的摄入和储存，使肌肉、肝脏和胰岛β细胞免受高浓度游离脂肪酸的影响，游离脂肪酸水平升高对胰腺有毒性作用，因此降低游离脂肪酸水平对β细胞功能有保护作用。增加胰岛素敏感性，同时抑制甘油三酯吸收，降低血浆脂肪、肿瘤坏死因子、细胞黏附分子水平，有助于防治糖尿病血管病并发症。颜静恩等[50]发现栀子苷可激活增加过氧化物酶增殖体受体γ（PPARγ受体）的活性，便增强了下游基因对胰岛素的响应程度，减轻胰岛β细胞补偿性分泌胰岛素的负荷，减缓胰岛β细胞的凋亡，从而阻止Ⅱ型糖尿病向I型多器官衰竭糖尿病的转变和发展。PPARγ受体是血糖调节的重要环节，介导胰岛素对葡萄糖的吸收利用进行调控。葡萄糖消耗实验表明，栀子苷能显著促进前脂肪细胞对葡萄糖的吸收。参照谢洁琼等介绍的方法[51]，通过基于PPARγ受体信号通路的报告基因诱导表达实验，说明栀子苷降血糖可能与过氧化物酶增殖体受体γ的激活有关。PPARγ受体信号通路可能与Wnt信号通路存在着某种相关性[52-53]，并且Wnt信号通路与β细胞和糖尿病又有着密切的关系[54-55]。这进一步说明了激活PPARγ受体信号通路与β细胞的生存和功能的保护、修复有着某种程度上的联系。

　　2.4 抑制胰岛β细胞UCP2的作用 Ⅱ型糖尿病的发病机制，主要是胰岛β细胞功能失调及胰岛素抵抗，而目前对胰岛β细胞功能失调并无积极的治疗方法。而此种功能失调很可能是因为一种叫“解偶联蛋白2（UCP2）”的表达过多。解耦联蛋白2（UCP2）对胰岛β细胞是起负面作用的。解偶联蛋白2基因（UCP2）敲除或抑制可改善肥胖和高血糖介导的β细胞功能紊乱。脂肪酸能激活UCP2，但能抑制UCP2的只有嘌呤核苷酸。不过嘌呤核苷酸不能透过细胞膜，不能进入细胞，因而不能用于活体。栀子苷元（genipin）源于栀子果实中的环烯醚萜苷栀子苷（geniposide）能抑制胰岛β细胞UCP2的作用，因而可能是世界上第一个有此作用的药物。研究者对每组3个小鼠胰岛β细胞，当用高糖或肥胖引起β细胞功能失调时，加入栀子苷元，即京尼平可逆转此种失调，使培养液中胰岛素增加。同时用敲除了UCP2基因的ob/ob小鼠，和小鼠胰岛β细胞作对比，却无此作用，说明其是通过抑制UCP2的作用而改善糖尿病症状和降血糖[56]。

　　2.5 胰高血糖样肽-1受体信号通路 栀子苷可以通过激活胰高血糖样肽-1受体信号通路促进胰岛素的分泌，从而降低血糖并且可以改善脂代谢紊乱症状[57]。胰高血糖素样肽-l（glucagon-like peptidel，GLP-1）发现于20世纪80年代中期，是由肠道L细胞分泌的多肽，由30个氨基酸残基组成。GLP-1通过与细胞表面特异性GLP-1受体结合而发挥其生物学药效作用。GLP-1受体属于跨膜G蛋白偶联受体超家族，广泛表达于胰岛、胃肠道、肾、心、肺和中枢神经系统。目前发现的GLP-1的主要生理作用包括葡萄糖依赖性的胰岛素分泌增加和胰高血糖素的释放受抑，从而发挥其良好的降糖作用。GLP-1的其他作用还包括刺激胰岛β细胞增殖，诱导胰岛β细胞再生，阻止胰岛β细胞凋亡；减弱胃肠蠕动，延缓胃排空，降低食欲和食物摄入；增加葡萄糖的利用，改善胰岛素敏感性；保护心脏和心血管系统等[58]。因此，GLP-l在糖尿病治疗领域具有广阔的应用前景。其中，GLP-1对β细胞的直接保护作用备受关注，它能够上调胰岛素基因表达，直接减少β细胞凋亡，促进β细胞增殖再生，促进胰岛素合成作用，有益于改善β细胞功能。但是，由于内源性GLP-1半衰期极短，在体内很容易被二肽基肽酶4（DPP-IV）降解，因此临床上难以应用。在此背景下，GLP-1类似物（如liraglutide，exenmide）或GLP-1R的激动剂与二肽基肽酶4（DPP-IV）抑制剂受到了广泛关注。有研究显示通过高通量筛选环烯醚萜类栀子苷是GLP-1受体激动剂，而且栀子苷具有与其类似的神经营养和神经保护功能[59-61]。另有研究报道表明，胰高血糖素样肽1受体在栀子苷调节胰岛素分泌的INS-1细胞中发挥着关键作用[62]。栀子苷诱导胰岛素分泌的β细胞中呈现出剂量依赖性的方式，栀子苷在适度的低剂量和高剂量的葡萄糖存在下对胰岛素分泌的INS-1细胞中具有协同作用。在缺乏葡萄糖的条件下，栀子苷同样可以调节INS-1细胞的胰岛素分泌。这可能是栀子苷激活GLP-1R，然后通过信号通路调节Ca2+浓度或改变能量代谢平衡即改变ATP比率，进一步调节ATP敏感K+通道活动。栀子苷通过GLP-1R信号通路对胰岛素的影响表明栀子苷在治疗和预防Ⅱ型糖尿病可能是一个潜在的治疗剂。这也在一定程度上肯定了环稀醚萜类栀子苷对β细胞的生存和功能的保护、修复的作用。 　　2.6 其他 降糖药物的开发不应该仅仅围绕胰岛素的分泌和作用进行，拓展新的治疗靶点是降糖药物研发的重要策略，比如糖代谢异常。糖代谢异常是糖尿病的主要病理因素，而其中糖代谢酶参与并调控了糖代谢的全过程，因此通过抑制糖代谢酶的活性而治疗糖尿病是现代医药学的热点。有些研究报道就是关于肝脏糖原磷酸化酶（liver glycogen phosphorylase，GP）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose 6 phosphatase，G6Pase）在栀子苷对糖尿病小鼠的降血糖的过程中是否起到了介导的作用[63]。还有β细胞的抗氧化剂保护作用，这样可能会促进由氧化应激引起的慢性高血糖症引起的受损的β细胞的修复。在Ⅱ型糖尿病的前瞻性研究中，已经明确β细胞功能紊乱的重要性，因此科学家们已从保护糖尿病患者β细胞着手建立相应的防治措施。

　　虽然糖尿病在临床上表现出高血糖的特点，而威胁糖尿病病人生命最严重的病理为心血管病变，约70%以上病人死于心血管性病变的各种并发症。因此，对血糖浓度的调节和阻止其对心血管的伤害是治疗糖尿病的关键所在。环烯醚萜类栀子苷明显抑制高糖诱导的脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVECs）与单核THP-1细胞的黏附、内皮细胞E-选择素和黏附分子-1的表达、内皮细胞氧自由基的产生和内皮细胞核因子-κB信号通路的活化[64-65]。另有研究报道[66-67]也证实栀子苷可以阻止人脐静脉内皮细胞单核细胞的黏附和细胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAMs）基因表达以及抗血管增生的特性，表明它有可能作为一种治疗糖尿病患者血管损伤的药物。

　　3 结语与展望

　　糖尿病是以糖代谢失常为主的一种常见的内分泌性代谢疾病，病程长且复杂，难以根治。其在祖国医学中属于“消渴”证范畴，主要病机是阴津亏耗、燥热偏盛。β细胞衰竭是糖尿病致病机制的核心环节，是糖尿病发生、发展的病理生理基础，这一理念目前已为人们普遍接受。传统的糖尿病治疗方案均无法长期维持有效的血糖控制，这归结于胰岛β细胞功能的进行性减退和β细胞质量减少，在糖尿病诊断之初，胰岛β细胞功能已损失近半，现有西药治疗对于延缓β细胞功能减退、预防疾病效果不显著。基于β细胞功能衰竭是引起糖尿病的重要病因，β细胞生存及功能修复成为近年来糖尿病研究领域的重要方向，以增加糖尿病状态下β细胞生存和维持β细胞功能及数量作为新的治疗靶点，为糖尿病治疗带来新的策略和希望。

杨稚珍等用胆胰插管研究栀子及其不同提取物对大鼠胆胰流量及胰酶活性的影响，结果显示，栀子及其几种提取物有明显的利胰、利胆及降胰酶效应。京尼平甙有最显著的降低胰淀粉酶作用，而其酶解产物京尼平的增加胰胆流量作用最强，持续时间较短。裴德恺的研究认为栀子促进胰腺分泌作用可能与保持胰细胞膜的结构、功能直接有关，从而从细胞水平上论证了栀子治疗胰腺炎的药效基础。初步观察亦发现栀子有使膜脂的过氧化产物减少作用。